2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。Robert Neville（Will Smith 饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻寻食物，用广播寻寻幸存者，在实验室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在房子里，因为那些感染病毒而没有死亡的人们，成为了“夜魔”只能夜晚出来活动，丧失理智，会攻击所有的人。
某天，Sam也感染病毒死去，Robert Neville陷入了前所未有的孤独。当他预备和“夜魔”们同归于尽的时候，另外一个幸存者Anna(Alice Braga 饰)救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者，然而固执的Robert Neville却坚持守在纽约。
又一个晚上，“夜魔”攻击Robert Neville的住宅，现在他的研究差不多获得成功，然而只有坚持到天亮，人类才能得以延存
